tentafrågor Psykiska sjukdomar och dess läkemedel Signalsubstanser tentafrågor Definera potens och efficacy (inneboende aktivitet) av agonister! (2p) Potens behandlar hur mycket av läkemedlet som krävs för att uppnå en viss % av maximal effekt Inneboende aktivitet behandlar hur hög den maximala effekt man kan uppnå med läkemedlet är (dosoberoende alltså). tentafrågor Jämför och motivera (farmakokinetiskt) eventuella skillnader i risken för att ett barn ska påverkas av moderns medicinering under graviditeten jämfört med under amning. (4p) Under graviditeten påverkas effekten av hur väl medicinen kan passera placentabarriären (dvs. hur fettlösligt det är). Är det tillräckligt fettlösligt blir plasmakoncentrationen samma hos foster och mor. Under amningen får barnet peroralt i sig samma koncentration som finns i bröstmjölken. Koncentrationen läkemedel i bröstmjölken beror av plasmakoncentration, fettlöslighet, och pKa för läkemedlet. Svaga syror ansamlas i bröstmjölken. Eftersom barnet får i sig läkemedlet peroralt påverkar den biologiska tillgängligheten. Sammantaget är risken större att LM påverkar foster än ammande barn. tentafrågor Vilka faktorer är av betydelse för interindividuella variationer i läkemedelsmetabolismen? (3p) » Genetik » Läkemedelsinteraktioner » Ålder » Pågående sjukdom » Enzyminduktion » Diet tentafrågor Ciklosporin är ett immunhämmande läkemedel som bl a används för att förhindra transplantatavstötning efter organtransplantation. Biotillgängligheten är 30-60 %. a) Ange vilka mekanismer som kan ligga bakom denna relativt låga biotillgänglighet för ciklosporin. (2 p) b) Hur kan biotillgängligheten bestämmas? (1 p) a) Exempelvis dålig absorption, effluxpumpar som fosfoglykoprotein i tarmen, samt första-passagemetabolism (läkemedlet metaboliseras i tarm och lever innan det når blodet). b) AUC efter peroral administrering divideras med AUC efter intravenös administrering. Alltså integralen av plasmakoncentration vid peroral tillförsel dividerat genom densamma vid intravenös tillförsel. tentafrågor I FASS hittar man följande varningstext: ” Naturläkemedel som innehåller johannesört (Hypericum perforatum) ska inte användas under medicinering med ciklosporin på grund av risk för minskade plasmakoncentrationer och minskad klinisk effekt av ciklosporin” c) Vad är mekanismen bakom denna typ av interaktion mellan johannesört och ciklosporin, som innebär ytterligare försämrad biotillgänglighet av ciklosporin? (2 p) Johannesört binder PXR-receptorn, som inducerar Cytokrom P450 3A4 och fosfoglykoprotein. Detta gör att ciklosporin metaboliseras snabbare, samt att mer pumpas ut i tarmlumen. tentafrågor Två grupper av antidepressiva läkemedel kan ge upphov till uttalad trötthet då de antagoniserar H1 receptorer, något som kan användas kliniskt vid depression med uttalad sömnstörning. Vilka grupper av farmaka gäller detta? (2p) Tricykliska antidepressiva och NaSSa (α2-receptor antagonister). Exempelvis klomipramin och mirtazapin. tentafrågor Du har just avslutat en epilepsiutredning och kommer nu att behandla patienten. Beskriv vilka viktiga aspekter du tar i beaktande vid insättande av ett antiepileptikum! (3p) » Om det rör sig om abscenser eller generaliserad/fokal epilepsi. » Vilka andra läkemedel patienten står på, om någon interaktion är trolig » Om det handlar om en kvinna i fertil ålder; antiepilektika är teratogent (ökar risken för fosterskador), och karbamazepin minskar p-pillers effekt. » Interindividuella skillnader; man sätter in långsamt, och mäter plasmakonc. » Hålla koll på leverstatus/blodstatus vid valproat, och blodstatus vid karbamazepin. tentafrågor Ange minst 4 olika farmakologiska behandlingsprinciper för att behandla Parkinsons sjukdom! Ange förutom verkningsmekanism (4 p) även preparatexempel (2 p). » L-DOPA + perifer dekarboxylashämmare (ex. karbidopa). LM: Madopark (som dock inte använder karbidopa utan en annan hämmare) » Dopamin 2 - receptoragonist. LM: bromokriptin » MAO B-hämmare. LM: selegilin » COMT-hämmare. LM: entakapon » Anti-kolinergika. LM: biperiden tentafrågor Ange hur man idag behandlar Alzheimers sjukdom! Ange verkningsmekanism (2p) samt preparatexempel (1p)! » Acetylkolinesteras-hämmare. LM: galantamin. » NMDA-receptorantagonister. LM: memantin tentafrågor Beskriv dopaminhypotesen vid schizofreni. (2 p) Förhöjd dopaminerg transmission i nucleus accumbens, samt sänkt i prefrontala cortex. tentafrågor Vad innebär begreppet tolerans i samband med droger? (1 p) Minskad effekt av en drog eller lm som uppstår efter upprepad tillförsel av ämnet. tentafrågor Var utövas den smärthämmande effekten av opioider? Nämn minst fyra lokalisationer i nervsystemet. (2 p) » Perifert på de nociceptiva nervändarna (spec vid inflammation) » I ryggmärgens dorsalhorn » I förlängda märgen (formatio reticularis; nucleus raphe magnus) » I mellanhjärnan (PAG; periakveduktala grå substansen) » I det limbiska systemet inklusive främre delen av cortex cinguli tentafrågor Hur skiljer sig metadon från morfin kemiskt, farmakokinetiskt och effektmässigt? (2 p) » Metadon är mindre fettlösligt än morfin, vilket gör att det når CNS långsammare, och ger mindre eufori/kick. » Metadon har längre halveringstid, vilket ger mindre abstinenssymtom. tentafrågor Hur behandlas migrän? Ange vilka läkemedelsgrupper förmedlar den terapeutiska effekten och förklara verkningsmekanismen. (4 p) » Profylaktiskt mha propraponol, pizotifen » COX-hämmare som diklofenak » D2-antagonister som metoklopramid » 5-HT1D-agonister som triptaner » 5-HT2-antagonister som pizotifen » Ergot-preparat som ergotamin » Acetylsalicylsyra för analgesi tentafrågor Redogör för begreppet distribuering av läkemedel (1 p) samt olika faktorer som påverkar denna (6 x 0,5 p) Vd, eller den skenbara distributionsvolymen, är den teoretiska volym blod vi skulle ha om den administrerade dosen endast fanns i plasma. Vd = madministrerad dos / CLM i plasma Faktorer som påverkar den skenbara distributionsvolymen » Bindning till plasmaproteiner » pKa för läkemedlet » pH i miljön » Regionalt blodflöde » Barriärer som BBB och placenta » Fettlöslighet tentafrågor Redogör för olika agonister och antagonister, ge exempel! (4 p) Agonister binder receptorn, och åstadkommer en intracellulär förändring. Antagonister binder receptorn, men ger ingen intracellulär förändring. » En full agonist är den endogena substans hör till receptorn, ex. adrenalin. » En partiell agonist binder ortosteriskt (på ligandens bindningsställe), men har lägre effekt. Exempelvis β-blockare med egen effekt som pindolol. » Inversa agonister minskar den konstitutiva aktiveringen av en receptors signalering. Ex. 11-cis-retinal. » Partiska ligander aktiverar endast en av receptorns signalvägar. Ex. vissa β-blockare som carvedilol » Kompetitiva antagonister binder ortosteriskt, och tävlar med agonister om bindningsplats. Kan vara både reversibla och irreversibla. Exempelvis den reversibla antagonisten naloxon (hindrar morfin). » Icke-kompetitiva antagonister binder allosteriskt, och påverkar på så sätt. tentafrågor Vid intoxikation med acetylsalicylsyra (ASA) har man möjlighet att påskynda utsöndringen via njurarna. Vilken typ av behandling ger man för att påskynda ASA-elimineringen? Förklara även mekanismen. (2 p) Bikarbonat ges intravenöst. Detta gör urinen mer alkalisk, vilket gör att svaga syror som ASA fastnar i laddad form (ion trapping). tentafrågor Alkohol kan potentiera levertoxiciteten av paracetamol. Förklara mekanismen bakom detta. (2 p) » Alkohol inducerar Cytokrom P450 2E1, som oxiderar paracetamol till den reaktiva metaboliten NAPQI. » Ökar mängden CYP2E1 metaboliseras mer paracetamol till NAPQI, istället för att konjugeras med glukuronsyra. Anti-oxidationssystemen överlastas snabbare när mer NAPQI bildas. tentafrågor L-DOPA är ett läkemedel med väldigt kort halveringstid (ca 1 h men i kombination med karbidopa ca 4-5 timmar). Kliniska studier visar att L-DOPA-inducerade biverkningar kan lindras eller kanske till och med förhindras om man kan motverka stora fluktuationer i L-DOPAs steady-state-koncentration. Ange olika alternativ som kan användas (och redan används) för att minimera fluktuationer i plasmakoncentrationen vid peroral administrering. (2 p) Stabilare steady-state koncentration kan uppnås genom följande: » Ta läkemedlet i samband med måltider. » Att läkemedlet administreras i depå-form. » Tätare dosering, vilket ger mindre variationer. tentafrågor Atropin ögondroppar tillhör gruppen mydriatika och cykloplegika. Förklara verkningsmekanismen av atropin. (2 p) » Atropin är en icke-selektiv muskarin-receptor antagonist, vilken blockerar M3-receptorer i m. sphincter pupillae, samt m. ciliaris. » När m. sphincter pupillae relaxeras blir pupillen större (mydriasis). » När m. ciliaris relaxeras spänns ciliar-trådarna, och linsen blir plattare (cykloplegi) tentafrågor Som underläkare på en psykiatrisk mottagning träffar du en man och hans hustru, där mannen lider av ganska uttalad bipolär sjukdom. Han medicinerar med venlafaxin, men har tidigare av en annan läkare rekommenderats tilläggsbehanding med litium och har nu funderat på saken. Han är försiktigt positiv till att prova litium behandling och undrar över din åsikt, och hur behandlingen går till. Nämn 3 aspekter som du gärna tar upp med mannen! (3 p) » Lithium är det mest effektiva medlet mot bipolaritet; minskar mani, och självmordsrisk, samt minskar antalet "episoder". » Lithium har snävt terapeutiskt intervall, vilket gör att man måste ta blodprov ofta (ska ligga mellan 0,5:0,8 mM). » Används ofta med antidepressiva (som ex. venlafaxin). » Endast 10:15% får tydliga biverkningar, vilka kan vara: »» Hypothyeros »» Njurskada då lithium elimineras via njuren »» Tremor. »» Törst. tentafrågor Hur verkar bensodiazepiner? (2 p) Benzodiazepiner binder GABAa-receptorn allostert, och ökar affiniteten för GABA. Detta ger lättare aktivering, med mer kloridinflöde som följd. tentafrågor Varför ger man inte dopamin eller tyrosin som behandling vid Parkinsons sjukdom? (2 p) » Dopamin kan inte passera BBB. » Tyrosin ligger innan det hastighetsreglerande steget i dopamin-synteses (tyrosinhydroxylas). tentafrågor Ange hur man idag behandlar Alzheimers sjukdom! Ange verkningsmekanism (2 x 1 p) » Acetylkolinesteras-hämmare som galantamin. » NMDA-receptor antagonister som memantin. tentafrågor Ange några väsentliga skillnader mellan typiska resp. atypiska antipsykotiska läkemedel (t.ex haloperidol vs. clozapin). (4 p) » Atypiska antipsykotika har bättre effekt på negativa/kognitiva symtom. (Delvis pga. att de förbättrar NMDA-signalering). » Atypiska antipsykotika ger färre extrapyramidala symtom (EPS). » Atypiska antipsykotika har högre 5-HT2 antagonistisk effekt. » Atypiska antipsykotika har lägre D2-antagonistisk effekt. tentafrågor Vilka skäl finns att hävda att man vid tobaksrökning ytterst sett är beroende av nikotinet i cigaretterna? (2 p) » Nikotinplåster gör att man röker mindre. » De som röker starkare cigaretter röker färre. » Pre-loading med nikotin (tabletter innan man försöker sluta röka) minskar rökning. tentafrågor Beskriv vilka effekter (centralt och perifert medierade) som morfin har utöver analgesi. (0,5 p för varje rätt svar, max 5 poäng). Centralt: » Blockerad CO2-drive ger andningsdepression. » Nucleus oculomotorius stimuleras, vilket ger mios. » Kemoreceptorer i area postrema stimuleras, vilket ger illamående och kräkningar. » Vanligen eufori, men ibland dysfori » Sedering » Hostdämpning. Perifert: » Kemoreceptorer i area postrema stimuleras, vilket ger illamående och kräkningar. » Ökat tonus i gallgångar » Ökat tonus i urinvägar » Histaminfrisättning, vilket kan ge ex. hypotension, urtikaria. tentafrågor Redogör för distribuering och renal eliminering av läkemedel som är svaga syror respektive baser. (3p) » Svaga syror ansamlas i urinen pga. att initialt högt pH leder till en jonfälla. Detta ger snabbare eliminering. » Svaga baser ansamlas i sura miljöer som bröstmjölken, och elimineras därför långsammare. » I blodet kommer båda vara mestadels joniserade. tentafrågor Om man tar Johannesört samtidigt som p-piller kan det uppträda oönskade graviditeter. Vad är den bakomliggande mekanismen? (2 p) Hohannesört binder PXR och inducerar CYP3A4, som metaboliserar bla. östrogen och därmed minskar effekten av p-piller. tentafrågor Vilken farmakokinetisk egenskap hos ett läkemedel kan göra det nödvändigt att ge en s.k. ”loading dose”? (1p) Läkemedel med lång halveringstid brukar ges med en stor initialdos för att få upp plasmakoncentrationen rimligt snabbt. tentafrågor Beskriv interaktion mellan en fast koncentration av en full agonist som ger max effekt och stigande koncentrationer av en partiell agonist med en inneboende aktivitet motsvarande 60% max effekt! Förklara den kliniska änvändningen av fenomenet och ange ett terapeutiskt betydelsefullt exempel! (3 p) » Maxeffekten sjunker till 60% av ursprunglig maxeffekt, då den partiella agonisten konkurrerar ut den fulla agonisten. » Används när vi inte vill ha en antagonist som slår ut signalering helt, utan bara vill minska signalering. » Partiella agonister används på detta sätt i fallet β-blockare med inneboende aktivitet, ex pindolol. tentafrågor Vilka effekter har lokal applikation av atropin på ögat? Ange mekanismerna bakom! (4 p) Atropin blockerar M3-receptorer i m. sphincter pupillae, samt m. ciliaris, vilket leder till vidgningen av pupillen (mydriasis) och en platt lins (cykloplegia) tentafrågor Litium är vårt mest använda läkemedel vid bipolär (manodepressiv) sjukdom. Hur styrs doseringen av läkemedlet? (1 p) Genom upprepade serumkoncentrationsbestämningar tentafrågor Vilken är den molekylära bakgrunden till skillnaden i biverkningsprofil mellan tricykliska antidepressiva och 5HT/NA återupptagshämmare som venlafaxin? (2 p) TCA är potenta antagonister vid adrenerga, histamin och kolinerga muskarinreceptorer, till skillnad från SSRI och SNRI. tentafrågor Redogör för olika typer av biverkningar vid behandling av schizofreni med antipsykotiska läkemedel (både typiska och atypiska) (6 p). Extrapyramidala sidoeffekter » Dystoni (långvariga ofrivilliga rörelser). » Parkinsonism. » Tardiv dyskinesi (ofrivilliga rörelser). » Tremor. » Agranulocytos » Ökad prolaktinutsöndring » Viktökning tentafrågor Vilket farmaka väljs företrädesvis vid status epilepticus, och hur administrerar du det? (2 p) Diazepam ges intravenöst, eller som stolspiller/suppositorium tentafrågor Vilken egenskap hos antiepileptiska läkemedel måste beaktas vid behandling av kvinnor i fertil ålder? (1 p) Att de är teratogena (ökar risken för missbildningar hos foster). tentafrågor Beskriv minst 4 olika farmakologiska angreppspunkter på läkemedel som man kan använda sig av vid behandlingen av Parkinsons sjukdom! (4 p) Behandla sjukdomen: » Öka nysyntesen (L-DOPA). » Minska metaboliseringen (MAO-B och COMT-hämmare). » Dopamin-agonister » Perifera DOPA-dekarboxylashämmare Behandla biverkningar av läkemedel: » Antikolinergika » Perifera dopamin-antagonister Psykiska sjukdomar och dess läkemedel Hur verkar lithium? » Lithium har liknande egenskaper som K+, så det kan gå in i cellen och ge upphov till enstaka AP och sedan inte kunna pumpas ut » Lithium inducerar en IP3-höjning och Ca2+-frisättning från ER Signalsubstanser Beskriv dopamins omsättning. » Tyrosin tas upp i maten och har specifika transportörer i BBB som pumpar in tyr i högre konc i hjärnan än annorstädes. där kommer det omvandlas till L-DOPA m/ enzym tyrosinhydroxylas som är hastighetsbegränsande steget, L-DOPA omvandlas till dopamin m/ enzym l-dopa dekarboxylas. » Dopamin utsöndras m/ vesikulär transport och tas främst bort från synaptiska klyftan m/ återupptag m/ DAT. » Inne i neuronen bryts det ner i mitokondrien med MAO (och ett till enzym, men det sker i princip samtidigt) till DOPAC och bildar en syreradikal och sedan med COMT för att bilda HVA (Homovanillinsyra) » Utanför neuronen bryts det mer med COMT för att bilda 3-MT och sedan igen med MAO för att bilda HVA